Neues Drittmittelprojekt

Neues Kooperationsprojekt der Arbeitsgruppen Jeltsch und Traube

5-Methylcytosin (5mC) ist die häufigste epigenetische DNA-Modifikation bei Säugetieren. In Neuronen ist die DNA-Methyltransferase DNMT3A das wichtigste Enzym für die De-novo-Etablierung von 5mC. Die Entfernung von 5mC erfolgt durch Oxidation zu 5-Hydroxymethylcytosin (5hmC), die hauptsächlich durch die α-Ketoglutarat abhängige Dioxygenase TET3 vermittelt wird. Der Transkriptionsregulator MECP2 bindet sowohl 5mC als auch 5hmC und spielt eine zentrale Rolle in der neuronalen Genregulation. Alle diese Proteine werden in Neuronen stark exprimiert und sind essentiell für die normale neuronale Entwicklung und Gehirnfunktion. Störungen dieser epigenetischen Schreib-, Lösch- und Leseproteine verursachen schwere neurologische Entwicklungsstörungen, darunter das Tatton-Brown-Rahman-Syndrom (DNMT3A-Fehlfunktion), das Beck-Fahrner-Syndrom (TET3-Fehlfunktion) und das Rett-Syndrom (MECP2-Fehlfunktion). In einem neuen Kooperationsprojekt der Arbeitsgruppen Jeltsch und Traube sowie der Gruppe von Prof. Dr. Stylianos Michalakis an der Ludwig-Maximilians-Universität München wollen wir neue Erkenntnisse über die Auswirkungen der direkten Interaktionen dieser Proteine ​​auf die neuronale Differenzierung gewinnen. Wir berichteten bereits über eine Interaktion zwischen MECP2 und DNMT3A und entdeckten kürzlich, dass MECP2 bei der Differenzierung von Neuronen auch mit TET3 interagiert. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen zielt unser Projekt darauf ab, (1) das mechanistische Zusammenspiel von DNMT3A, TET3 und MECP2 zu analysieren, (2) ihre Rolle bei der Chromatin-Remodellierung und der transkriptionellen Regulation in neuronalen Zellen zu definieren und (3) zu bestimmen, wie ihre Interaktionen die neuronale Differenzierung, Reifung und Funktion im Laufe der Zeit beeinflussen. Durch die Aufklärung der koordinierten Funktionen dieser epigenetischen Regulatoren während der neuronalen Entwicklung wollen wir unser Verständnis sowohl der normalen neuronalen Entwicklung als auch der molekularen Grundlagen damit verbundener neurologischer Entwicklungsstörungen verbessern. Das Projekt wird von der DFG im Rahmen des SPP 2502 Epiadapt „Epigenomische Adaptationen des sich entwickelnden neuralen Chromatins“ gefördert.